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Vα24-不變NKT細胞在小鼠模型中展現(xiàn)了很強的抗癌特性而且和癌癥病人的良好恢復相關，但是在病人身體當中的數(shù)量很少，從而限制了其臨床應用。
文章報道了在臨床一期中三位病人，自體NKT細胞劑量升級治療的劑量I 的期中分析。自體NKT細胞共同表達GD2特意嵌合抗原受體和白細胞介素-15。這個臨床實驗的對象是患有復發(fā)性以及難治神經(jīng)母細胞瘤的兒童 (臨床實驗編號：NCT03294954)。
這次臨床實驗的首要和次要目標分別是評估治療的安全性和抗腫瘤反應，另外還評估病人的免疫反應。研究人員體外擴增了高純度NKT細胞（平均值+-方差;94.7+-3.8%）在用環(huán)磷酰胺/氟達拉濱去除病患體內淋巴細胞，向病人輸入3*10^6/（身體表面平方米）劑量的細胞。環(huán)磷酰胺/氟達拉濱的使用可能是導致等級3到4血液學的不良反應，因為他們發(fā)生在CAT-NKT細胞輸入之前。CAT-NKT細胞輸入沒有劑量限制毒理效應。CAT-NKT在體內擴增，而且位于腫瘤內，在一個病人中，細胞治療引發(fā)了客觀性反應，減少了骨轉移病變。
這個初步結果說明CAT-NKT細胞可以在臨床規(guī)模擴增而且可以安全讓癌癥病人使用。
背景知識，支持數(shù)據(jù)以及期刊簡介：
1: 什么是不變NKT細胞？
NKT細胞自然殺傷T細胞，是一種異質的T細胞，與T細胞和NK細胞（自然殺傷細胞）擁有部分相同的特征。很多NK細胞能識別非多形的CD1d分子。CD1d分子是一類抗原呈遞分子，可與自體和異體的脂質和糖脂結合。NKT細胞大約只占到外周血T細胞的0.1%。研究人員把NKT細胞分為三類。1型NKT細胞，又叫經(jīng)典NKT細胞，不變NKT細胞，Vα14不變NKT細胞，Vα24不變NKT細胞；2型NKT細胞又叫非經(jīng)典NKT細胞和變異NKT細胞；類NKT細胞，又叫NK1.1+細胞，CD3+CD56+T細胞。
2: 什么是神經(jīng)母細胞瘤
神經(jīng)母細胞瘤是一種在神經(jīng)母細胞瘤是一種由未成熟神經(jīng)細胞（稱為神經(jīng)母細胞）生長而來的癌癥。它是兒童腦外最常見的實體瘤。
神經(jīng)母細胞瘤可發(fā)生于交感神經(jīng)系統(tǒng) (SNS) 中的任何部位。神經(jīng)母細胞瘤最常發(fā)生于腹部，并且經(jīng)常發(fā)生于位于腎臟頂部的腎上腺的神經(jīng)組織中。也可發(fā)生于頸部、胸部或骨盆的神經(jīng)組織中。
3: 什么是CAR therapy?
嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor），也叫CAR T-細胞療法（CAR T-cell therapy），是一種用經(jīng)特殊轉化的T-細胞來更具體地以癌細胞為靶向的新免疫療法。醫(yī)生先從患者的血液中提取出T-細胞樣本，隨后對這些T-細胞進行再造，從而讓它們的表面上生成名為嵌合抗原受體（CARs）的特殊結構。當這些CAR T-細胞被重新注射到患者體內時，這些受體或許能幫助T-細胞識別、攻擊人體內的癌細胞。本研究用了NKT細胞而不是T細胞作為CAR表達的載體。
4:重點結論以及數(shù)據(jù)支持
1）CAR-NKT細胞在復發(fā)性以及難治神經(jīng)母細胞瘤病人中擴增并持續(xù)存在。
a 通過流氏細胞檢測技術，病人3在輸入NKT細胞之前，之后的NKT細胞的比例，以及周邊血樣本GD2-CAR的表達。在輸入NKT細胞4天前的CAR-NKT細胞比例是0.023%，輸入CAR-NKT細胞3個星期之后，NKT細胞比例提升到了0.16%。柱形圖展現(xiàn)了在輸入NKT細胞三個星期之后，CAR的表達(紅色，61.3%)和陰性對照（灰色，0.19%）相比。
b 三個病人周邊血的絕對NKT細胞數(shù)量。
c 血液循環(huán)中CAR-NKT細胞的絕對數(shù)量。
d 用熒光定量PCR檢測GD2-CAR插入基因復制數(shù)量/（ml周邊血）與注射CAR-NKT細胞三個小時后差異倍數(shù)。
e 單細胞基因表達無監(jiān)督集群分析，每一個點代表一個細胞（總共9323個細胞）。
f 第二次分析后，GD2-CAR 插入基因的表達。
g 中央記憶與效應型記憶基因表達的對比 h細胞激活標記基因與細胞耗竭標記基因表達。
2) CAR-NKT細胞可以滲透到腫瘤而且調節(jié)腫瘤消退。
a 流式細胞圖展示了病人1在輸入細胞兩個星期后NKT細胞在整個腫瘤浸潤淋巴細胞中的比例。柱形圖比較了CAR的表達(紅色，85.7%)和陰性對照（灰色，0.32%）
b 流式細胞圖展示了病人1在輸入細胞4周以后NKT細胞在骨髓中的比例。柱形圖比較了CAR的表達(紅色，4.11%)和陰性對照（灰色，0.33%）
c 三位病人4周輸入細胞后居里分數(shù)與輸入前的對比。病人3居里分數(shù)顯著降低。
d SPECT掃描和MIBG攝入顯示了病人2在不同時間點轉移的胸骨病變影像。從注射前到8周，病變逐漸消失。
5: 發(fā)表期刊簡介
本文發(fā)表在自然-醫(yī)學（Nature Medicine）學術期刊，自然-醫(yī)學收錄生物醫(yī)學領域的論文，包括基礎研究和早期臨床研究的研究文章、綜述、研究新聞及評論。文章議題包括癌癥、心血管疾病、基因治療、免疫學、免疫疫苗和神經(jīng)科學。該雜志旨在發(fā)表“展示新穎疾病過程的機理，有直接證據(jù)的生理相關的研究結果”的原創(chuàng)論文。
2013年自然醫(yī)學的影響因子為28.054，使它成為基礎醫(yī)學研究的研究文章中引用率最高的雜志。它也是引用率最高的原創(chuàng)性文章的科學雜志之一。與其相比，《科學》的影響因子為30.927，《自然》為29.273.
參考資料：
1） Anti-GD2 CAR-NKT cells in patients with relapsed or refractory neuroblastoma: an interim analysis. Andras Heczey et al. Nature medicine,2020 v26.
